Zika : des complications neurologiques émergentes pour un virus émergent

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Infectiologie
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Le virus Zika (ZIKV) est un arbovirus appartenant à la famille des Flaviridae, qui inclut le virus de la fièvre jaune, de la dengue, de l'encéphalite Japonaise et le West Nile virus. Les flavivirus sont à ARN monobrin avec une organisation génomique très caractéristique.

Leur ARN est réduit, suivi d'une région 5' non codante, elle aussi courte, à lecture ouverte pour plusieurs protéines de structure et d'une région 3' non codante. Sa longueur est de 10 à 11 kilo bases. Il est, surtout, structuré d'une façon similaire à celle des ARN messagers de l'hôte, autorisant ainsi la formation aisée de complexes de réplication, de génomes ARN et de protéines nouvelles.

Infectiosité pour l'homme connue depuis 60 ans

Le ZIKV est transmis par des moustiques du genre Aedes. Le premier isolement a été effectué en 1947, à partir du sang d'un singe rhésus fébrile et de moustiques du type Aedes africanus, à l'orée d'une forêt tropicale ougandaise nommée précisément Zika, lors d'une étude portant sur la fièvre jaune. Son infectiosité pour l'homme, alors inconnue, a été confirmée en 1956 par l'inoculation, chez un volontaire sain, préalablement vacciné contre la fièvre jaune, d'une suspension de cerveau de souris infectée. En 1964 a été décrit le premier cas humain d'infection spontané par ZIKV, avec une symptomatologie clinique associant fièvre, céphalées, myalgies et rash maculopapulaire de la partie supérieure du corps. Ultérieurement, des études sérologiques révélèrent une diffusion de ZIKV à l'Afrique de l'Ouest (Nigéria, Sierra Leone, Gabon, Sénégal), à celle de l'Est (Ouganda) ainsi qu'en Asie (Pakistan, Indonésie, Malaisie) avec alors, à l'analyse de la séquence génomique 5' non structurelle, présence de 3 familles virales distinctes. En 2007 a été attestée la présence de ZIKV en Micronésie dans l'état Yap. Il a été rapporté, lors d'une épidémie, 59 infections cliniques probables et 49 confirmées, avec même symptomatologie de fièvre, rash, myalgies et conjonctivite. Il y a eu, environ, 900 cas, soit 73 % de la population entière, dont 19 % symptomatiques. Point à considérer, durant cette épidémie il n'a été signalé aucune complication grave, type hémorragique, neurologique ou néo natale. Le VIKZ a continué à se propager le long de l'Océan Pacifique, atteignant la Polynésie française, le Vanatu et les iles Salomon. En 2015, i a été décelé au Brésil, l'étude phylogénétique révélant des séquences ARN distinctes. Rapidement, il a été signalé aussi en Amérique du Sud et centrale, à Mexico et dans les Caraïbes, sa distribution étant toujours fortement corrélée à celle de moustiques du genre Aedes.

Guillain Barré, microcéphalie et atteintes ophtalmiques

Au plan clinique, l'infection était, dans 20 % des cas, environ, accompagnée d'une symptomatologie sans gravité. Toutefois, en 2014, avaient été rapportés en Polynésie française, des cas de syndrome de Guillain- Barré. Ils associaient, dans les jours suivant la survenue de la fièvre, des dysesthésies et une faiblesse à la marche, pouvant se compléter par un tableau de polyneuropathie périphérique avec tétraplégie, diplégie faciale et dissociation albumino cytologique du liquide céphalorachidien. Parallèlement était mise en évidence une séroconversion spécifique à IgM. Au Brésil, en 2015, le Ministère de la Santé a attiré l'attention sur l'association ZIKV- microcéphalie durant la grossesse, cette dernière étant définie par une circonférence de crâne inférieure d'au moins 2 déviations standard à la normale, eu égard au sexe et à l'âge gestationnel lors de la naissance. L'association pathologique a été confirmée lors d'une épidémie qui a touché, la même année, le Nord Est du pays. En décembre 2015, VIKZ a été isolé à partir du liquide amniotique d'une femme enceinte dont l'enfant, microcéphale, devait décéder en période néo natale avec présence, dans son cerveau et ses tissus, d'ARN viral spécifique. Au plan anatomo pathologique était notée la présence d'une inflammation extensive, avec activation astrocytaire et microgliale, lésions corticales et des voies corticospinales. En microscopie électronique, on décelait la présence de virions évoquant un flavivirus.

Avec la poursuite de la pandémie, d'autres complications ont été rapportées et les modes de transmission potentiels ont été précisés. Sur une série de 29 nouveau-nés brésiliens microcéphales, dont 23 avec des mères ayant fait une possible infection clinique durant leur grossesse, il a été noté chez 10 d'entre eux (34,5 %) des anomalies ophtalmologiques, souvent bilatérales. Elles consistaient en des dépôts pigmentaires focaux sur la rétine et en une atrophie chorio rétinienne (64,7 %) ainsi qu'en une atteinte du nerf optique (47,1 %). Une contamination inter humaine par voie sexuelle a été soupçonnée. Venant étayer cette hypothèse, l'ARN du ZIKV a été mis en évidence récemment dans la salive, le sperme et les urines de patients infectés, certaines observations faisant même état de la persistance du virus dans les urines après disparition de la virémie.

Un diagnostic toujours difficile

A ce jour, les méthodes d'approche diagnostique en cas de maladie humaine restent limitées. Contrairement au virus West Nile, la virémie en cas de ZIKV semble brève, d'environ 3 jours après le début de la symptomatologie clinique. Le virus peut alors être détecté par méthode de transcription inverse avec polymérase chain réaction (PCR) ciblant les gènes de pénétration et les enveloppes virales. Ce type de test est réalisable à partir du sérum ou du plasma, de la salive, du sperme ou encore du liquide amniotique. Un diagnostic sérologique est aussi possible, avec dosage des IgM et IgG spécifiques, en phase aiguë puis de convalescence. Il faut savoir qu'il existe un haut degré de réaction croisée avec les autres flavivirus, tels ceux de la dengue ou de l'encéphalite Japonaise. Un test plus adéquat pourrait être le test de neutralisation par réduction des plages de lyse mais, là aussi, la possibilité de réactions croisées doit rendre l'interprétation des résultats prudente dans les régions où d'autres flavivirus sont présents. L'évolution génomique du ZIKV est considérable.

L'analyse phylogénétique a permis d'observer 13 recombinaisons virales, phénomène très inhabituel chez les flavivirus. Cette remarquable plasticité est liée à la préférence pour le virus d'infecter les vertébrés et à son adaptation facile à son environnement. Peu d'informations sont actuellement disponibles sur la biologie et la pathogénie du ZIKV. Les protéines d'enveloppe joueraient un rôle important dans la jonction aux récepteurs et la réponse immunitaire de l'hôte. L'infection ZIKV est caractérisée par une activation brutale des cellules T polyclonales avec augmentation des réponses médiées par l'interleukine, du syndrome inflammatoire et du facteur de croissance vasculaire endothélial. En 2016, il n'y a pas encore, non plus, de modèle de culture cellulaire bien établi. Il a été démontré cependant que des cultures étaient possibles sur fibroblastes dermiques humains, kératinocytes épidermiques, neurosphères et cellules dendritiques immatures et que, au sein de ces cultures, le virus était très sensible aux interférons type I ou II.

Récemment a été mise au point une nouvelle culture sur cerveau de souris déficientes en interféron.

En conclusion, le ZIKV est apparu ces dernières décennies comme un pathogène viral redoutable, émergent au niveau mondial. Des recherches complémentaires sont indispensables pour la mise au point de traitements et de vaccins qui, à ce jour, font cruellement défaut, la seule mesure efficace restant la prévention contre les moustiques.